Views: 36
di Sanny Ingrillì
In Italia circa 6 milioni di persone sono affette da una patologia tiroidea; tra queste, l’ipotiroidismo è quella più diffusa, interessando il 5% della popolazione italiana. La causa più frequente di ipotiroidismo congenito è la carenza iodica, mentre nell’età adulta la tiroidite autoimmune (tiroidite cronica di Hashimoto) rappresenta la forma più comune di ipofunzione tiroidea. Altre cause sono rappresentate dalla tiroidectomia, l’irradiazione del collo, l’utilizzo di alcuni farmaci quali litio, l’amiodarone, il radioiodio, e infine deficit ipofisari o ipotalamici.
La diagnosi di ipotiroidismo si basa sul riscontro di elevati valori sierici di TSH e livelli di FT4 ed FT3 bassi nella forma di ipotiroidismo “clinico” o normali nella forma di ipotiroidismo “subclinico”.
Il trattamento dell’ipotiroidismo è basato sulla somministrazione della levotiroxina sodica (L-T4), prodotto sostanzialmente identico all’ormone tiroideo naturale, che grazie all’azione delle desiodasi viene trasformato nell’ormone attivo, la triiodotironina (T3).
La levotiroxina è uno dei farmaci più prescritti al mondo ed in Italia fa parte dei primi 10 farmaci più venduti, abitualmente commercializzato in formulazione solida sotto forma di compresse (EUTIROX, TIROSINT, LEVOTIROXINA), nel nostro paese prescrivibili in fascia A, quindi a carico del SSN.
Per quanto concerne la scelta del dosaggio nella terapia con L-T4, è doveroso ricordare che non esiste una dose “standard”, ma la terapia va il più possibile individualizzata tenendo conto di numerosi fattori. È possibile affermare, secondo quanto riportato dalle linee guida dell’American Thyroid Association e dell’American Association of Clinical Endocrinologist (ATA/AACE), che la dose media sostitutiva di levotiroxina di un paziente ipotiroideo è circa 1.6-1.8 µg/kg di peso corporeo/die. Oltre al peso però, entrano in gioco numerosi altri fattori, quali l’età, la gravità dell’ipotiroidismo, eventuali patologie o terapie farmacologiche concomitanti, le abitudini alimentari e lo stile di vita del paziente.
Inoltre, la terapia con L-T4 mostra uno stretto indice terapeutico, con rischio di un persistente ipotiroidismo (in caso di sotto-trattamento) o tireotossicosi iatrogena (in caso di sovra-trattamento). Difatti, secondo alcuni studi, circa il 20% dei soggetti ipotiroidei che assumono L-T4 nella sua formulazione classica (compresse) si trova in condizioni di sotto-trattamento. Dati confermati da un ulteriore recente studio, che ha dimostrato come dopo 5 anni dall’inizio della terapia con L-T4 in soggetti affetti da ipotiroidismo, il 21.5% dei pazienti fosse sotto-trattato (valori di TSH sierico >4 mU/L) e in particolare, il 18.8% mostrasse valori di TSH compresi tra 4 e 10 mU/L, mentre il restante 2.7% avesse addirittura valori di TSH >10 mU/L.
In molti casi, il mancato raggiungimento del target terapeutico è causato da difetti di assorbimento della levotiroxina somministrata nella sua formulazione più comune, quella solida. L’assorbimento intestinale della L-T4 in compressa è pari a circa il 70-80% della dose ingerita, ma è variabile da persona a persona ed è massimo nelle condizioni di digiuno.
Per un adeguato assorbimento, la compressa di tiroxina richiede una fase di dissoluzione (solubilizzazione degli eccipienti solidi), propedeutica al passaggio attraverso la parete intestinale e, quindi, il circolo ematico. L’acidità gastrica è fondamentale per rimuovere lo ione sodio dalla molecola di partenza della T4 riportandola alla forma nativa e liposolubile. Successivamente, il farmaco viene assorbito nell’intestino tenue (21% nel duodeno, 45% nel digiuno, 34% nell’ileo); l’assorbimento dura circa 3 ore, con un picco di assorbimento iniziale alla prima ora.
Il processo di assorbimento sopradescritto, tuttavia, può essere influenzato da molteplici fattori:
• CIBO: tutti gli alimenti possono interferire sull’assorbimento dell’ormone tiroideo , in particolare il caffè, le fibre e la soia, anche se rimane ancora da chiarire se ciò dipende dalla necessità di mantenere un pH gastrico ottimale non alterato dal cibo e/o da una diretta interferenza sull’assorbimento a livello intestinale. È per tale motivo che il paziente viene sempre invitato a rispettare almeno 30 minuti di digiuno dopo aver assunto la compressa di L-T4.
• ACIDITA’ GASTRICA: l’acidità gastrica è fondamentale nella fase di dissoluzione della L-T4, pertanto, tutte le condizioni riducenti l’acidità gastrica (acloridria, gastrite atrofica, gastrite da Helicobacter pylori) possono ridurre l’assorbimento e l’efficacia terapeutica della levotiroxina.
• FARMACI: i farmaci che possono interferire sui livelli ematici di tiroxina sono numerosi. Tra questi le resine a scambio ionico (colestiramina, colestipolo) riducono l’assorbimento della T4 a livello intestinale; gli antiacidi, inibitori di pompa protonica riducono l’acidità gastrica aumentandone il pH e quindi interferendo negativamente sulla fase di dissoluzione della compressa di L-T4; i preparati a base di calcio, ferro e alluminio interferiscono fisicamente con la L-T4, sequestrandola; i contraccettivi orali ed estrogeni possono aumentare il fabbisogno di tiroxina aumentando le concentrazioni della TBG (Thyroid Binding Globulin) che lega gli ormoni tiroidei; gli antiepilettici come la carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina e l’antibiotico rifampicina, accellerano il catabolismo epatico della tiroxina; l’amiodarone e il propanololo possono invece ritardarne il catabolismo epatico.
• MALASSORBIMENTO: tutte le condizioni di malassorbimento (celiachia, intolleranza al lattosio, malattie infiammatorie croniche intestinali, parassitosi o interventi chirurgici a livello gastrointestinale compresa la chirurgia bariatrica) possono ridurre l’assorbimento dell’ormone tiroideo per riduzione della superficie assorbente a causa dell’ accorciamento o distruzione dei villi intestinali, per alterazioni della motilità intestinale, permanenza di materiale non digerito in grado di adsorbire la L-T4 all’interno del lume intestinale o variazioni qualitative e quantitative del muco che riveste il monostrato di cellule colonnari intestinali.
Condizioni cliniche, fattori dietetici e farmaci che possono alterare l’assorbimento della levotiroxina:
Se in alcuni casi l’adozione di specifici accorgimenti comportamentali può essere sufficiente per superare la problematica dell’assorbimento intestinale della L-T4 , per i pazienti affetti da specifiche patologie o in trattamento con farmaci in grado di interferire sui livelli ematici della tiroxina tale problematica risulta inevitabile.
Nell’ottica di ridurre i problemi riconducibili all’assorbimento gastrointestinale delle compresse di levotiroxina, negli ultimi anni sono state immesse in commercio nuove formulazioni di L-T4: una propriamente liquida (L-T4 solubilizzata in alcol etilico al 96% e glicerolo all’85%), disponibile sotto forma di flaconcini monodose (TIROSINT fiale) o gocce orali (TIROSINT gocce) e l’altra in capsule molli “soft gel” (L-T4 in un guscio di gelatina e solubilizzata in un mix di acqua, etanolo e glicerolo) (TICHE, SYNTROXINE capsule molli).
Come detto, la dissoluzione della compressa di levotiroxina rappresenta uno step fondamentale che permette alla molecola di oltrepassare la barriera intestinale; per tale motivo, l’assorbimento della compressa può risultare più lento se confrontato con quello delle formulazioni liquide. La formulazione liquida della levotiroxina (sia sotto forma di flaconcini o gocce che in capsule soft gel) mostra una maggiore biodisponibilità rispetto alle compresse, come dimostrato da numerosi studi sia in vitro che in vivo. Nella formulazione liquida infatti, il principio attivo, già in soluzione, non ha bisogno della fase di dissoluzione gastrica e pertanto l’assorbimento della levotiroxina liquida avviene in maniera molto più rapida. Questo aspetto consente la netta riduzione dei tempi di attesa tra l’assunzione del farmaco e la prima colazione poiché, quando il cibo arriva nell’intestino tenue, l’assorbimento della levotiroxina liquida è già in gran parte avvenuto. Uno studio ha evidenziato come l’assunzione di levotiroxina liquida possa essere efficace anche se assunta assieme al caffè o in prossimità di questo. Da questo punto di vista è possibile quindi affermare che le formulazioni liquide di LT4 migliorano la compliance terapeutica da parte del paziente. Un altro vantaggio è costituito dall’indipendenza dall’acidità gastrica e dalla ridotta interferenza con altri farmaci (antiacidi, PPI, Sali di calcio e di ferro), che consentono un miglior assorbimento anche nelle condizioni di malassorbimento (celiachia, malattie intestinali croniche, intolleranza al lattosio, chirurgia bariatrica etc.). Infine, l’impiego della formulazione liquida di LT4 può essere utile in particolari categorie di pazienti che non possono assumere la compressa (disfagici, intolleranza per gli eccipienti, pazienti alimentati con sondino naso-gastrico e bambini).
La formulazione in capsule molli migliora ulteriormente le possibilità terapeutiche nei pazienti affetti da ipotiroidismo in quanto associa ai vantaggi della formulazione liquida anche le comodità della capsula. Tale formulazione esiste inoltre in numerosi dosaggi. Mentre le gocce orali e i flaconcini sono prescrivibili in fascia A, le capsule molli, per il momento, sono prescrivibili solo in fascia C e quindi con costo a carico del paziente.
Algoritmo per le opzioni di trattamento con L-T4:
CONCLUSIONI
La levotiroxina (L-T4) è un farmaco dal ristretto indice terapeutico, per il quale scostamenti anche minimi dal dosaggio ottimale possono generare fluttuazioni dei livelli circolanti di T4. In alcuni casi semplici accorgimenti comportamentali, quali ad esempio assumere il farmaco a digiuno, possono risultare sufficienti per superare la problematica del malassorbimento, assicurando il raggiungimento di valori normali di TSH. Per alcuni pazienti, tuttavia, la presenza di condizioni cliniche che di per sé influiscono sul pH gastrico o di patologie che richiedono l’assunzione di specifici farmaci che interferiscono con i livelli di T4, costituiscono fattori non evitabili. La disponibilità della formulazione liquida e in capsule molli di levotiroxina rappresenta un’ulteriore strumento nelle mani del clinico, dal momento che tali farmaci, a causa di un assorbimento intestinale superiore a quello della classica compressa, sembrano consentire un più rapido raggiungimento di valori normali di TSH, incidendo positivamente ì sulla compliance del paziente e comportando inoltre un risparmio sui frequenti dosaggi di TSH, FT4 ed FT3 richiesti in caso di malattia non adeguatamente controllata.
• Virili C, Trimboli P, Romanelli F, Centanni M. Liquid and softgel levothyroxine use in clinical practice: state of the art. Endocrine. 2016 Oct; 54 (1): 3-14.
• Guglielmi R et al. Italian association of clinical endocrinologists statement–replacement therapy for primary hypothyroidism: a brief guide for clinical practice. Endocrine Practice Vol. 22 n.11, 2016.
• Bernareggi A et al. Oral liquid formulation of levothyroxine is stable in breakfast beverages and may improve thyroid patient compliance. Pharmaceutics 2013, 5, 621-633.
• Morelli s et al. Timing of breakfast does not influence therapeutic efficacy of liquid levothyroxine formulation. Endocrine 2016, 52 (3):571-8.
• Vita R, Saraceno G, Trimarchi F, Benvenga S. Switching levothyroxine from the tablet to the oral solution formulation corrects the impaired absorption of levothyroxine induced by proton-pump inhibitors. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Dec; 99 (12): 4481-6.
• Commissione Farmaci AME. Terapia con levotiroxina: condizioni fisiopatologiche e farmacologiche interferenti con l’assorbimento. AME news farmaci n 27/2013.
• Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD, Cappola AR, Celi FS, Cooper DS, Kim B, Peeters R, Rosenthal MS, Sawka A. Guidelines for the treatment of hypothyroidism. Thyroid. 2014 Sep 29.
• Wiersinga WM. Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies for hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2014 Mar;10 (3):164-74.
• Centanni M. Thyroxine treatment: absorption, malabsorption, and novel therapeutic approaches. Endocrine 43:8-9, 2013
• Benvenga S. When thyroid hormone treatment is ineffective? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 20: 467-477, 2013.