Stress ossidativo e unità neurovascolare

di Carmen Rinaldi*

L’unità neurovascolare rappresenta un insieme anatomico e funzionale comprendente diversi tipi di cellule intimamente e reciprocamente interconnessi tra loro da essere considerata come un’unica unità funzionale, in grado di regolazione il flusso sanguigno cerebrale importante per la formazione e il mantenimento della barriera ematoencefalica. L’unità neurovascolare è composta principalmente da cellule dell’endotelio cerebrale che interagiscono con altri tipi di cellule, come: periciti, astrociti, neuroni, cellule microgliali e matrice extracellulare. Le cellule endoteliali si presentano con un complesso giunzionale altamente sofisticato costituito da giunzioni aderenti, giunzioni gap e giunzioni strette e mostrano un livello estremamente elevato di continuità, limitando rigorosamente la diffusione paracellulare di soluti e acqua tra sangue e cervello. Sebbene le cellule endoteliali presentino una scarsa invaginazione della membrana plasmatica, le vescicole rivestite da clatrina presenti nell’endotelio capillare mediano principalmente la transcitosi nella direzione dal sangue al cervello; in questo modo la barriera ematoencefalica regola l’ingresso di importanti sostanze dal flusso sanguigno, come ossigeno e glucosio e blocca l’ingresso di neurotossine, come fibrinogeno e cellule immunitarie periferiche, mantenendo la composizione specializzata del liquido interstiziale cerebrale. Il mantenimento dell’omeostasi redox è essenziale per la sopravvivenza delle cellule cerebrali perché è necessaria un’elevata energia metabolica per sostenere i gradienti elettrochimici, rilasciare neurotrasmettitori e stabilizzare la membrana lipidica. In condizioni normali, le cellule della unità neurovascolare mantengono questa omeostasi redox, perché gli ossidanti sono generati in modo controllato. Purtroppo, anche lievi alterazioni in una delle componenti dell’unità neurovascolare potrebbero influenzare gravemente l’omeostasi e la salute del cervello, in particolare lo stress ossidativo, perché il contenuto di antiossidanti è più basso nei neuroni normali e le loro membrane sono ricche di acidi grassi polinsaturi. Inoltre, i neuroni consumano elevate quantità di ossigeno anche in condizioni basali rispetto ad altri organi e sono meno in grado di compensare la generazione di ROS (specie reattive dell’ossigeno) derivante da specifiche reazioni neurochimiche. Alti livelli di ROS sopraffanno la capacità antiossidante delle cellule, provocando l’accumulo di proteine ossidate, lipidi e acidi nucleici. In particolare, la perossidazione lipidica agisce direttamente sulla fluidità della membrana, alterando anche l’attività e la localizzazione delle sue proteine. In conseguenza, lo stress ossidativo aumenta la permeabilità della barriera ematoencefalica e promuove il rilascio di fattori infiammatori e ROS nel cervello, causando malattie neurodegenerative.

Per la regolazione della normale fisiologia cerebrale, un ruolo cruciale è svolto dai trasportatori dell’unità neurovascolare. Tra questi, i trasportatori di ioni, acqua e glutammato, la cui alterazione, soprattutto negli astrociti, può provocare un aumento dell’edema cerebrale. I trasportatori ABC (ATP binding protein), localizzati sulla membrana plasmatica rivolta verso il fluido sanguigno, consentono il trasporto unidirezionale di soluti dal citoplasma allo spazio extracellulare. Ad oggi, nel genoma umano sono noti 48 trasportatori ABC. Il loro ruolo principale è quello di estrudere i rifiuti metabolici nel sangue e formare una barriera selettiva al fine di proteggere il sistema nervoso centrale, limitando l’ingresso di xenobiotici, comprese le tossine e un gran numero di farmaci. Anche i trasportatori del glucosio giocano un ruolo importante nel metabolismo energetico. Il cervello non ha quasi nessun deposito di glucosio e deve essere alimentato continuamente attraverso la circolazione sanguigna. L’assorbimento del glucosio avviene nei neuroni e negli astrociti attraverso diversi trasportatori del glucosio

(GLUT), in particolare GLUT3 e GLUT1.

Una corretta attività neuronale comporta elevate quantità di energia e l’unità neurovascolare mantiene substrati energetici essenziali per il soddisfacimento dei bisogni metabolici non solo attraverso la comunicazione tra i tipi cellulari, ma anche attraverso i mitocondri. Lo stress ossidativo può influenzare la funzione della catena respiratoria mitocondriale, alterando così la permeabilità della membrana mitocondriale interna e l’omeostasi del calcio. Nonostante la presenza di mitocondri, le cellule endoteliali ottengono gran parte della loro energia dal metabolismo glicolitico anaerobico, suggerendo che i mitocondri nell’endotelio vascolare servono principalmente come organelli di segnalazione, piuttosto che come produttori di ATP. Diversi studi confermano che lo stress ossidativo e la conseguente disfunzione endoteliale hanno un ruolo critico nel danno cerebromicrovascolare correlato all’età e nel disaccoppiamento neurovascolare in diverse patologie. Per questo motivo, insieme all’infiammazione, lo stress ossidativo sembra essere uno dei principali induttori della neurodegenerazione. Negli ultimi anni gli studi si sono concentrati sulla progettazione di diverse molecole con potenziali effetti terapeutici per colpire i ROS, aumentare la funzione mitocondriale e diminuire la produzione di radicali liberi e il danno ossidativo, nel tentativo di migliorare la salute neurovascolare. Nonostante ciò, ad oggi l’utilizzo di terapie antiossidanti nelle malattie cerebrovascolari necessita ancora di ulteriori approfondimenti (1).