di Antonio D’Angelo

Tra le patologie della tiroide, la patologia nodulare tiroidea risulta essere degna di nota non solo per il suo grande impatto epidemiologico ma anche per i problemi di diagnosi differenziale che essa pone. Lo scopo di questo articolo è effettuare un rapido e pratico riepilogo dell’appropriato iter diagnostico da seguire in presenza di un nodulo tiroideo.

Definizione

Per nodulo tiroideo si intende una lesione all’interno della ghiandola tiroide distinguibile radiologicamente dal tessuto tiroideo circostante. Il criterio radiologico è importante dal momento che le lesioni palpabili ma non radiologicamente distinguibili dal tessuto tiroideo circostante non possono definirsi propriamente noduli [1].

Epidemiologia e fattori di rischio

I noduli tiroidei sono più frequenti nel sesso femminile, con un rapporto F/M di 4:1 [2]. La prevalenza dei noduli tiroidei nella popolazione è del 5% nei paesi ad adeguato apporto iodico [3] ma arriva fino al 20-30% nei paesi a deficienza iodica moderata-grave, tra cui l’Italia [4]. Studi eseguiti su reperti autoptici hanno dimostrato una prevalenza di noduli tiroidei tra l’8% ed il 65% [3]. Confrontando questi dati con la prevalenza del diabete (5.3%) o dell’ipertensione (17.4%) in Italia [5], si capisce il forte impatto epidemiologico della patologia.

Tra i fattori di rischio più importanti per l’insorgenza dei noduli tiroidei vi è la iodio-carenza ovvero l’inadeguato apporto iodico.

L’apporto iodico giornaliero raccomandato ammonta a circa 150 mcg/die nell’adulto [6] ed a 250 mcg/die nella donna incinta [4] ed è di fondamentale importanza per l’adeguata sintesi degli ormoni tiroidei necessari, tra l’altro, ad un corretto sviluppo del sistema nervoso fetale durante la gestazione.

La iodo-carenza in età adulta può causare l’ingrandimento della ghiandola tiroide (il cosiddetto gozzo) che può essere globale (gozzo diffuso) o nodulare (uni- e multi-nodulare). Tale fenomeno riguarda gran parte del mondo inclusa l’Italia ed è per contrastare la iodo-carenza ed i suoi effetti che il Ministero della Salute ha introdotto la legge n° 55/2005 che ha regolamentato la vendita del sale iodato, oggi accessibile in tutti i punti vendita e di cui si consiglia l’utilizzo a tutte le fasce della popolazione. Il programma di iodio-supplementazione in Italia ha sortito degli effetti positivi come dimostrato da diversi studi [7] anche se ancora solo il 50% della popolazione utilizza regolarmente il sale iodato [8].

Clinica ed esame obiettivo

I noduli tiroidei sono pressoché asintomatici salvo quelli di grandi dimensioni che possono, per fenomeni di compressione, dislocare le strutture adiacenti causando dispnea, disfagia e sensazione di corpo estraneo. Talvolta è il paziente stesso che nel corso di un’autopalpazione volontaria o accidentale percepisce la presenza di una piccola neoformazione nella regione anteriore del collo e si rivolge al medico.

Il primo ed imprescindibile esame diagnostico da eseguire è la palpazione della regione anteriore del collo. Durante la palpazione sarà possibile apprezzare le dimensioni e la consistenza della ghiandola nella sua interezza. In seguito, sarà di fondamentale importanza rilevare le dimensioni del nodulo, la sua localizzazione, la consistenza e la mobilità rispetto ai piani sottostanti. Infine, sarà opportuno effettuare la palpazione dei linfonodi del collo.

Questa prima fase è molto importante, basti pensare che la presenza di un nodulo duro, poco mobile, indolente alla palpazione associato a linfoadenopatia in pazienti con anamnesi positiva per esposizione a radiazioni ionizzanti (ad esempio in età pediatrica per il trattamento di neoplasie ematologiche) o con anamnesi familiare di carcinoma tiroideo, pone il sospetto di malignità.

Alla presenza di un rilievo palpatorio più o meno specifico, sarà necessaria un’ecografia tiroidea mirata, per confermare il sospetto diagnostico ed avere una migliore caratterizzazione morfologica del nodulo ed un dosaggio dei parametri di funzionalità tiroidea, per inquadrare la patologia sotto il profilo funzionale.

Caratterizzazione morfologica: il ruolo dell’ecografia

L’esame ecografico della tiroide e dei linfonodi del collo è di fondamentale importanza e per effettuare un’accurata caratterizzazione del nodulo e del suo potenziale di malignità sarà opportuno considerare:

la composizione dei noduli, che si dividono in:

a) solidi: noduli ricchi di elementi cellulari, nell’82-91% dei casi si associano a neoplasia tiroidea [9] [10] [11].
b) Spongiformi: noduli in cui più del 50% della struttura è costituita da multiple componenti microcistiche [12]. Sebbene questi noduli si associno a benignità, nella parete posteriore dell’area microcistica si potrebbe osservare un rinforzo acustico posteriore che mima l’aspetto delle microcalcificazioni ma che è dovuto a cristalli di colloide, inducendo in errore l’esaminatore inesperto [13].
c) Cistici: noduli costituiti da pochissimi elementi cellulari, costituiscono meno del 2% dei noduli tiroidei e si associano a benignità [13] [14] [15].

L’ecogenicità.

Mentre l’iperecogenicità rispetto ai tessuti circostanti è indice di benignità, l’ipoecogenicità rispetto al circostante tessuto tiroideo o rispetto allo strato muscolare sovrastante la ghiandola, rappresenta un carattere di sospetta malignità. Poiché fino al 55% dei noduli benigni può essere ipoecogeno, l’ipoecogenicità non gode di alta specificità ed a ciò si aggiunge che i noduli più piccoli, e quindi a minor rischio di malignità, sono frequentemente ipoecogeni [12].

I margini che possono essere regolari o irregolari.

I margini irregolari a loro volta possono essere infiltrativi, microlobulati o spiculati e sono indicativi di possibile malignità. È importante ricordare che il margine irregolare è definito come un margine in cui la demarcazione tra il nodulo ed il parenchima è ben visibile ma di morfologia irregolare. I margini scarsamente definiti o mal identificabili non devono essere considerati come irregolari [9].

La presenza ed il tipo di calcificazioni divise in macro- e micro-calcificazioni.

Mentre le prime non sono indicative di malignità [16] le seconde, associate o meno alle prime, possono essere associate ad un nodulo di natura non benigna [17]. Inoltre, i noduli con guscio calcifico periferico interrotto da una rima di tessuto molle protruso al di fuori dello stesso, sono associati a malignità e ad invasione del tessuto perinodulare [18] [19].

La forma.

Quando il diametro antero-posteriore (DAP) è maggiore del trasversale (DT) si parla di forma “taller-than-wide” e si associa a sospetta malignità; questo vale soprattutto per i noduli neoplastici da cui originano i carcinomi papillari della tiroide [20]. Tuttavia, i noduli maligni da cui originano i carcinomi follicolari della tiroide sono più frequentemente di forma ovalare con DT > DAP [18] [21].

La vascolarizzazione divisa in intra- e peri-nodulare.

La vascolarizzazione intra-nodulare si assocerebbe a malignità ma, dal momento che in alcuni studi fino al 98% dei carcinomi papillari della tiroide era privo di vascolarizzazione intra-nodulare, la sensibilità e la specificità della vascolarizzazione al Doppler-sonografico si sono ridotte [20].

Ognuna di queste caratteristiche non deve essere considerata da sola ma in associazione con le altre, dal momento che l’associazione di microcalcificazioni, margini irregolari e forma taller-than-wide ha una specificità per diagnosi di carcinoma tiroideo che raggiunge il 90% [9] [10] [12] [17] [20].

Ricordiamo che i carcinomi follicolari della tiroide e le varianti follicolari del carcinoma papillare presentano caratteri ecografici diversi: i noduli sono iso- o iper-ecogeni, non calcificati, ovoidali (DT > DAP) e i margini sono spesso regolari [18] [21].

Alla luce di ciò si potrebbe pensare che nodulo tiroideo sia sinonimo di neoplasia tiroidea. In realtà solo lo 0.3% dei noduli alla fine è di natura maligna [22] ed è per questo che una volta identificati, i noduli vengono stratificati seguendo tutti i criteri di cui sopra in noduli a rischio alto, intermedio, basso, molto basso e noduli benigni [14] [15] [23] come riassunto nella Tabella 1 [24].

Nel sospetto di malignità, sarà opportuno effettuare anche un’ecografia dei linfonodi del collo. Per quanto riguarda l’ecografia dei compartimenti centrali e laterali dei linfonodi cervicali, gli aspetti ultrasonografici predittivi di metastatizzazione linfonodale da considerare sono le microcalcificazioni, l’aspetto cistico, la vascolarizzazione periferica, l’iperecogenicità e la forma ovoidale. Di fronte ad un linfonodo sospetto si raccomanda l’esecuzione di un esame citologico e la determinazione della tireoglobulina (proteina prodotta dai tireociti normali e dai carcinomi differenziati della tiroide) sul liquido di lavaggio dell’ago utilizzato; se positivo, potrebbe indicare la presenza di metastasi linfonodali [25].

Solo dopo aver caratterizzato il nodulo, il medico potrà orientarsi verso l’esecuzione di ulteriori approfondimenti diagnostici, primo fra tutti l’ago-aspirato tiroideo (Fine Needle Aspiration Biopsy, FNAB) in modo da confermare il sospetto diagnostico.

Caratterizzazione funzionale: il dosaggio della tireotropina

Prima di passare all’eventuale caratterizzazione citologica mediante FNAB, è importante considerare anche il contesto funzionale nel quale si inserisce il nodulo confermato e caratterizzato ecograficamente. Mediante un semplice dosaggio della tireotropina (TSH, thyroid stimulating hormone) sarà possibile stabile se il nodulo si associa ad un quadro di ipertiroidismo o meno. In caso di TSH soppresso sospetteremo una condizione di ipertiroidismo ed il principale sospetto diagnostico sarà quello di un nodulo autonomo ipersecernente (adenoma tossico o morbo di Plummer). In tal caso sarà opportuno confermare la diagnosi mediante una scintigrafia con tracciante radioattivo (I¹³¹, I¹²³, Tc⁹⁹) che viene captato dalla tiroide e fornisce informazioni sulla funzionalità tiroidea. A seconda della captazione del radiotracciante avremo noduli caldi, freddi e isocaptanti. I noduli caldi sono dotati di autonomia funzionale, inibiscono totalmente o parzialmente la captazione del radiotracciante da parte del tessuto tiroideo sano e sono caratteristici dell’adenoma tossico. I noduli isocaptanti sono indice di tessuto normofunzionante mentre i noduli freddi sono indice di tessuto ipo- o non funzionante. Qualora il quadro scintigrafico confrontato con la nodularità evidenziata alla precedente ecografia dovesse confermare il sospetto di adenoma tossico, si ricorrerà alla terapia radiometabolica o chirurgica, a seconda dei casi.

Caratterizzazione citologica: il ruolo dell’agoaspirato

Alla luce di quanto esposto, nel caso in cui il TSH sia normale o aumentato ed in seguito all’accurata caratterizzazione ecografica del nodulo, si potrà considerare l’esecuzione di un agoaspirato che consiste in un’aspirazione mediante ago sottile a livello del nodulo tiroideo in grado di prelevare un campione di cellule che poi verranno osservate all’esame citologico, che darà informazioni sulla natura neoplastica o meno del campione.

Sulla base delle linee guida più recenti, l’ago aspirato dovrebbe essere effettuato nei seguenti casi (Tabella 1) [24]:

Noduli maggiori o uguali di 1 cm con caratteri ultrasonografici altamente o moderatamente sospetti di malignità.
Noduli maggiori o uguali di 1.5 cm con caratteri ultrasonografici scarsamente sospetti di malignità.
Noduli maggiori o uguali di 2 cm con caratteri ultrasonografici estremamente poco sospetti di malignità (in questi pazienti si potrebbe anche non eseguire l’ago aspirato).

In tutti gli altri casi e per i noduli puramente cistici le linee guida non consigliano l’esecuzione di alcun agoaspirato.

Sospetto ecografico	Caratteristiche ecografiche	Rischio di malignità	FNAB in rapporto alle dimensioni
Alto	Nodulo solido ed ipoecogeno o parzialmente cistico con componente solida ipoecogena associata ad una o più delle seguenti caratteristiche: margini irregolari (infiltranti o microlobulati), microcalcificazioni, forma taller-than-wide (DAP>DT), guscio calcifico interrotto da tessuto, estensione extra-tiroidea	>70-90%	FNAB per noduli ³ 1 cm
Intermedio	Nodulo solido ed ipoecogeno con margini omogenei senza microcalcificazioni, estensione extra-tiroidea o forma taller-than-wide	10-20%	FNAB per noduli ³ 1cm
Basso	Nodulo solido isoecogeno o iperecogeno o parzialmente cistico con aree solide eccentriche senza microcalcificazioni, margini irregolari o estensione extratiroidea, o forma taller-than-wide	5-10%	FNAB per noduli ³ 1,5cm
Molto basso	Nodulo spongiforme o parzialmente cistico senza nessuna delle caratteristiche descritte per i noduli con sospetto alto, intermedio e basso	<3%	Considerare FNAB per noduli ³ 2 cm, anche il solo monitoraggio senza FNAB può essere considerato
Benignità	Nodulo puramente cistico e privo di componente solida	<1%	No FNAB, salvo che per aspirazione del contenuto cistico per motivi clinici o estetici

Tabella 1. Stratificazione dei noduli tiroidei secondo il loro aspetto ecografico e correlazione con il rischio di malignità con indicazioni all’esecuzione del FNAB. Tratta e modificata da [24].

Una volta eseguito l’ago aspirato, sarà opera del citologo analizzarlo mediante l’utilizzo di diverse classificazioni riconosciute internazionalmente tra cui la classificazione della Società Italiana di Anatomia Patologica e Citologia (SIAPEC) o la classificazione Bethesda (Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopahtology). La classificazione SIAPEC ad esempio dà indicazioni non solo sul rischio di malignità del nodulo ma anche sull’approccio diagnostico-terapeutico da adottare, come riassunto nella Tabella 2 [26].

Classe di rischio	Categoria diagnostica	Rischio di malignità	Approccio suggerito
TIR1	Non diagnostico	Non definito	Ripetere FNAB eco-guidato a distanza di almeno 1 mese
TIR1C	Non diagnostico, cistico	Basso (variabile sulla base di altri dati clinici)	Valutare gli altri dati clinici e/o ripetere FNAB
TIR2	Non maligno/benigno	<3%	Sorveglianza strumentale periodica
TIR3A	Lesione indeterminata a basso rischio di malignità	<10%	Ripetere FNAB e/o sorveglianza strumentale periodica
TIR3B	Lesione indeterminata ad alto rischio di malignità	15%-30%	Chirurgia
TIR4	Malignità sospetta	60%-80%	Chirurgia
TIR5	Malignità	>95%	Chirurgia

Tabella 2. Classificazione SIAPEC ed approccio terapeutico suggerito. Tratta e modificata da [26].

Una panoramica dell’iter diagnostico può essere riassunta nella flow-chart sottostante.

Conclusioni

I noduli tiroidei sono epidemiologicamente ben rappresentati nella popolazione generale e costituiscono spesso fonte di preoccupazione sia per il paziente che per il medico alla luce del loro, seppur modesto, rischio di malignità. È grazie alla identificazione precoce dei noduli maligni che la prognosi di molti pazienti affetti da neoplasie tiroidee è radicalmente cambiata negli anni arrivando a tassi di sopravvivenza a 5 anni del 90% nei pazienti affetti da carcinoma papillare della tiroide, l’istotipo più comune [27].

Ciononostante è importante eseguire le varie indagini diagnostiche volte a stabilire la natura dei noduli tiroidei in modo appropriato.

È solo mediante un’adeguata stratificazione morfo-funzionale del nodulo che sarà possibile evitare di sottoporre i pazienti con noduli benigni che non richiedono approfondimenti diagnostico-terapeutici ad esami invasivi e superflui evitando al contempo l’allungamento delle liste d’attesa ed i tempi di latenza per quei pazienti i cui noduli richiedono ulteriori accertamenti.

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